本文来源：中华心力衰竭和心肌病杂志,,05(2):85-90.
静脉β肾上腺素能受体阻滞剂（β受体阻滞剂）在临床研究中取得了一些新证据，其疗效和安全性得到一定的肯定，适用人群和用法也有了进一步的拓展和认识。兰地洛尔（landiolol）年日本上市，年欧洲多个国家上市，年我国批准上市。国内医师对兰地洛尔的认识和用药经验相对匮乏。为使临床医师更充分了解和合理使用兰地洛尔，中国医师协会心力衰竭专业委员会组织国内该领域专家经反复讨论，并参考国外循证医学证据和指南制定了本共识。
一、动力学和药理作用
1.药代动力学
兰地洛尔是心脏高选择性β1阻滞药，对β1受体的阻滞作用约为β2受体的倍（即β1/β2为）。兰地洛尔静脉给药后可迅速达到稳态水平，停药后作用快速消除。健康志愿者，先在lmin内给负荷剂量μg·kg?1·min?1，然后再以40μg·kg?1·min?1，约2min达到最大血浆浓度，6min到达稳态浓度。血浆半衰期为3.5min。不给负荷量仅持续注射兰地洛尔15min浓度到达稳态。肝脏损伤可影响兰地洛尔的再分布，但仍可维持药效学和药动学特点。兰地洛尔起效快约为30s，持续时间约为4min，低血压的发生率为11.7%。停药后被红细胞，肝脏的酯酶和血浆假性胆碱酯酶快速水解。4h左右几乎完全经肾脏排泄，24h后体内仅剩7%~8%。兰地洛尔没有内源性交感活性和明显的膜稳定作用。
2.药理学作用
兰地洛尔作为一种新型高选择性β1受体阻断药，主要拮抗心脏β1受体，抑制儿茶酚胺作用。电生理研究显示：兰地洛尔对心脏离子电流、动作电位、心脏收缩力或心脏冠状动脉灌注压的影响微乎其微。
二、临床应用
（一）快速心律失常
1.心房颤动/扑动伴快速心室率的急性期心率控制
心房颤动/扑动（房颤/房扑）伴有快速心室率需要迅速治疗，药物选择和目标心率取决于患者的特点、症状、左心室射血分数和血流动力学。房颤/房扑心室率控制目标：初始治疗采用宽松的室率控制（目标心率次/min）是可接受的，若不能缓解症状可采用更严格的心室率控制（静息心率80次/min，适度运动时心率次/min）。常用药物有β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂及地高辛。
β受体阻滞剂通常是首选的心室率控制药物。通过阻滞房室结的交感神经活性来降低心室率，可以降低静息心率，减弱对运动的心率反应。兰地洛尔是心脏高选择性β1阻滞药，对心输出量负性肌力作用相对较小。一项在慢性心力衰竭（心衰）伴房颤或房扑患者中的前瞻性观察研究（AF-CHF兰地洛尔注册研究）结果显示，对于左心功能不全伴房颤以兰地洛尔1~10μg·kg?1·min?1静脉输注，成功控制心率（心率下降≥20%）的患者比例为77.5%，其中33.7%患者停药后恢复窦性心律，而低血压的发生率仅为3%。
2.室性心动过速/心室颤动风暴
室性心动过速（室速）/心室颤动（室颤）风暴（又称为交感电风暴）是指24h内自发的室速/室颤≥3次，并需紧急治疗的临床症候群。室速/室颤风暴发作时若血流动力学不稳定，应尽快行电复律。室速/室颤风暴反复发作导致的血流动力学障碍以及反复电复律均可导致交感神经兴奋，交感神经激活导致心电活动不稳定及室颤阈值降低，加重室速/室颤的反复发作，β受体阻滞剂可降低交感神经兴奋性，在减少室速/室颤风暴的复发中发挥着重要作用。已经口服β受体阻滞剂的室速/室颤风暴患者，同时静脉应用β受体阻滞剂可进一步减少电风暴发作。β受体阻滞剂与胺碘酮联用具有协同作用。在对尼非卡兰或胺碘酮产生了耐受性的交感电风暴患者中，更好的选择是兰地洛尔，因为兰地洛尔能够对与异常自动化有关的应激进行抑制。对Ⅲ类抗心律失常药产生抗性的复发性室速/室颤患者给予兰地洛尔1~10μg·kg?1·min?1，最大剂量增加至40μg·kg?1·min?1，有效率达77.8%。
3.其他
窦性动过速（窦速）主要由生理或病理因素引起，β受体阻滞剂兼顾病因治疗和减慢心率的作用，当口服β受体阻滞剂不能应用时可考虑静脉用β受体阻滞剂。兰地洛尔对窦速有效。静脉β受体阻滞剂可用于终止房室结折返性心动过速、房室折返性心动过速（房室结前传型）。心衰伴室上性快速心律失常患者给予兰地洛尔1~10μg·kg?1·min?1输注，可有效降低患者心率。
（二）急性冠状动脉综合征
美国心脏病学会（AmericanCollegeofCardiology，ACC）最新研究提示，急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）患者早期应用β受体阻滞剂可改善死亡率和心脏功能，对严重的ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）术后冠脉微血管功能障碍（coronarymicrovasculardysfunction，MCD）的获益更为显著。现重点阐述β受体阻滞剂在STEMI急性期应用。β受体阻滞剂的作用机制：（1）对冠状动脉粥样斑块形成的阻碍作用；（2）对交感神经的抑制；（3）改善心肌重构的重要作用。β受体阻滞剂应遵循有效药物、有效剂量的原则。直接PCI前静脉注射β受体阻滞剂可降低心率和心肌收缩力，从而降低心肌需氧量。ACS患者在PCI过程中接受兰地洛尔10~40μg·kg?1·min?1能够迅速降低心率，提示与心率减慢相关的需氧量减少。β受体阻滞剂改善长期预后，MCD是导致PCI术后STEMI患者预后不良的重要因素。PCI术中应用兰地洛尔60μg·kg?1·min?1，注入目标冠状动脉，然后20μg·kg?1·min?1持续静脉输注6小时，可以保护已经缺血但最终在PCI期间或之后重新灌注的心肌区域。ACS患者急性期通常具有不稳定的血液动力学，兰地洛尔对血压的影响很小，在接受PCI患者早中期静脉注射兰地洛尔是相对安全的，并且具有改善心脏功能和抑制慢性期心脏重塑的潜力。
（三）急性失代偿性心力衰竭
急性心衰患者入院时常伴有快速性心律失常，持续的快速心室反应进一步恶化了心脏功能，因此需要对这种情况进行快速处理。在大多数血流动力学相对保留的情况下，明确的心率控制是成功治疗急性心衰的关键。在以前的指南中，地高辛已被推荐作为首选药物，但地高辛需要一定的时间才能发挥作用，并且有发生不良事件的风险，特别是对于那些患有慢性肾脏疾病的患者。年日本兰地洛尔对比地高辛研究（J-Land研究）结果表明，2小时心率下降获得控制（心率较基线下降≥20%且心率次/min）的概率，兰地洛尔明显高于地高辛（48%比13.9%，P0.）。不良事件的发生率没有显著差异。修订后年日本循环学会（JapaneseCirculationSociety，JCS）/日本心力衰竭学会（JapaneseHeartFailureSociety，JHFS）急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗指南建议将兰地洛尔用于急性心衰患者房颤的心率控制，将其指定为首选药物（Ⅱa类，B级），地高辛为（Ⅱa类，C级）。急性失代偿期心衰伴房颤持续输注1~2μg·kg?1·min?1可在24小时内有效降低心率，且输液期间收缩压无明显变化。
（四）围术期综合应用
β受体阻滞剂可导致心动过缓、传导阻滞、支气管痉挛或左心室功能障碍。因此，在围术期使用长效β受体阻滞剂的价值有限。近年来新型超短效β受体阻滞剂问世给麻醉科在围术期提供了很大的方便，提高了术中病人的安全系数。兰地洛尔是超短效静脉用β受体阻滞剂，β1/β2为，易于滴定。负性肌力弱且可以减少气道反应、低血压等副作用，适用于围术期心律失常。
1.麻醉术中应用
围术期室上性心律失常患者推荐兰地洛尔μg·kg?1·min?1静脉内给药1min，然后以10~40μg·kg?1·min?1静脉内持续给药，成功控制心率达87.5%。气管插管及拔管可引起交感神经兴奋，释放的儿茶酚胺易发心动过速性心律失常，特别是伴有缺血性心脏疾病及高血压患者，兰地洛尔μg·kg?1·min?1可明显减弱喉罩或气管插管引起的心血管反应。
2.心胸外科术后心房颤动的防治
（1）术后房颤预防：房颤和房扑是心脏手术后最常见的心律失常，在冠状动脉旁路移植术（coronaryarterybypassgrafting，CABG）后早期的发生率为15%~40%，心脏瓣膜术后为37%~50%，心脏瓣膜置换术+CABG术后高达60%，心脏移植术后为11%~24%[17,18,19]。欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）/欧洲心胸外科协会（EuropeanAssociationofCardio-ThoracicSurgery，EACTS）心房颤动诊断和管理指南（术后房颤管理）指出，术后房颤的药物预防继续/启动β受体阻滞剂和/或考虑胺碘酮。β受体阻滞剂在术后期间进行额外的严格心率控制可能有助于进一步减少术后房颤。已发现心脏手术后口服β受体阻滞剂的生物利用度降低，静脉途径可能是保证β受体阻滞剂有价值的选择。术中给予兰地洛尔2μg·kg?1·min?1持续输注2天，在不增加主要并发症风险的情况下减少心脏手术后房颤的发生。这种作用可能与其抗交感神经和抗缺血作用以及减轻炎症和氧化应激有关。
（2）术后房颤治疗：心胸外科术后发生房颤的风险可能受多种流行病学和术中因素以及先前存在的心血管和胸部疾病的影响。术后房颤通常是一种短暂的、可逆的现象，可能发生在具有手术前或手术后心律失常电生理基础的患者中。β受体阻滞剂可有效调节心率和恢复术后房颤的窦性心律。术后房颤患者给予兰地洛尔5μg·kg?1·min?1，输注2小时后，心率显著降低，89%的患者恢复窦性心律。
3.嗜铬细胞瘤围术期应用
手术切除肿瘤是治疗嗜铬细胞瘤最有效的方法，术前应积极抗高血压治疗同时补充血容量。术中一旦血压超过基础血压1/3或达到mmHg（1mmHg=0.kPa）同时心率次/min，除分析、排除诱发因素外，应立即采取措施降血压、降心率，同时提示外科医师暂停手术操作，减少对瘤体的挤压。建议使用α受体阻断剂后，应用静脉β受体阻滞剂，将心率控制在次/min以下。可选择兰地洛尔1~10μg·kg?1·min?1持续输注，可根据患者心率调节剂量。术中应尽量避免使用刺激交感神经系统的药物。
4.甲状腺功能亢进及甲状腺危象围术期应用
甲状腺功能亢进患者具有肾上腺素能活性增强的症状和体征，应用β受体阻滞剂可以对抗肾上腺素能效应，可使心动过速、精神紧张等症状得以改善。甲状腺危象是一种潜在的致命疾病，其特征是继发于甲状腺毒症的多器官功能障碍，其中快速房颤和急性心衰是常见的并发症。日本甲状腺协会（JapanThyroidAssociation，JTA）/日本内分泌学会（JapanEndocrineSociety，JES）甲状腺危象的管理指南指出，甲状腺危象中心动过速和房颤的治疗建议首选兰地洛尔1μg·kg?1·min?1输注，可根据患者心率调节剂量（1~10μg·kg?1·min?1）。尽管没有禁止非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔，但不建议在甲状腺风暴中用于治疗心动过速。心率应控制在≤次/min。当心率80次/min，收缩压80mmHg或心脏指数≤2.2L·min-1·m-2时，应考虑停用β受体阻滞剂。
（五）严重脓毒症/脓毒性休克
严重脓毒症和脓毒性休克是重症医学面临的重要临床问题，合并脓毒症心肌损伤患者病死率高达70%~90%，有效防治脓毒症心脏损伤对改善脓毒症预后有重要意义。β受体阻滞剂能改善脓毒症患者的代谢、心血管功能、免疫功能和凝血功能，降低氧耗，抑制炎症反应。其对脓毒症的保护作用在体内外实验及临床研究中均得到证实。β受体阻滞剂能抑制交感神经的过度兴奋，降低心率。鉴于β受体阻滞剂的负性肌力作用，年中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南明确指出，如果充足的液体复苏后心输出量不低，心率较快（心率次/min），可以考虑使用短效β受体阻滞剂。一些临床前研究验证了兰地洛尔在脓毒症中的作用。它降低了细胞因子、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6循环水平，并减少了大鼠内毒素模型中的组织学肺损伤。通过使心脏血管活性肽内皮素-1的表达正常化，兰地洛尔还对脓毒性休克大鼠具有心脏保护作用。兰地洛尔已安全且成功地用于治疗脓毒症引起的心动过速患者，以1μg·kg?1·min?1初始剂量输注。通常每15~20min将剂量增加1μg·kg?1·min?1，直到心率降至95次/min以下，最大允许剂量为20μg·kg?1·min?1。96小时后可以转为口服β受体阻滞剂。
三、使用方法
1.用法用量
（1）手术过程中发生快速性心律失常房颤、房扑和窦速的紧急治疗：μg·kg?1·min?1静脉内给药1分钟，然后调节速度为40μg·kg?1·min?1。根据心率、血压调节给药速度在10~40μg·kg?1·min?1范围。
（2）手术后循环系统动态监护时发生快速性心律失常房颤、房扑和窦速的紧急治疗：以60μg·kg?1·min?1的速度静脉内给药1分钟，然后调节速度为20μg·kg?1·min?1。根据心率、血压调节给药速度在10~40μg·kg?1·min?1范围。
（3）心功能不全患者发生快速性心律失常房颤、房扑的治疗：开始时以1μg·kg?1·min?1的速度静脉内持续给药。根据心率、血压调节给药速度在1~10μg·kg?1·min?1范围。
（4）难治性和紧急致命性心律失常的治疗：血流动力学不稳定的室速/室颤开始以1μg·kg?1·min?1速度持续静脉内给药。根据心率、血压调节给药速度在1~10μg·kg?1·min?1范围。如果再次出现血流动力学不稳定的室速/室颤并需要给药，最大剂量可以增加至40μg·kg?1·min?1。
（5）与脓毒症相关的快速性心律失常：房颤、房扑和窦速开始以1μg·kg?1·min?1持续静脉内给药。根据心率和血压，应适当调整维持剂量。最大剂量不超过20μg·kg?1·min?1。
2.禁忌证
（1）心原性休克患者；
（2）糖尿病酮症、代谢性酸中毒患者；
（3）二级以上房室传导阻滞、病态窦房结综合征等缓慢性心律失常患者；
（4）肺动脉高压引起的右心功能不全患者；
（5）未经治疗的嗜铬细胞瘤患者；
（6）对本品成分有既往过敏史者。
3.副作用及处理方法
（1）根据心率调节给药速度后，应注意动态监测循环系统，尤其是血压偏低时，为了保持心率，必要时应以最低剂量持续给药。
（2）手术后和心功能不全患者给药时，血压下降（收缩压低于90mmHg）和心率明显降低（60次/min）时，应减量或停止使用。
（3）对于嗜铬细胞瘤患者，使用本品会出现血压剧烈上升。使用α受体阻断剂后再使用本品可避免血压上升，因此常与α受体阻断剂合用。
（4）应注意手术时、手术后和心脏功能不全时的用法和用量不同。
四、总结
兰地洛尔是新一代速效、超短效、高选择性β1受体阻滞剂，对心脏抑制作用弱且较少引起低血压。兰地洛尔在日本和欧洲已广泛应用于麻醉术中快速性心律失常，近年来发现在需要紧急治疗的致命性心律失常患者中有用。以极低剂量的兰地洛尔可有效预防术后房颤。同样，兰地洛尔是心脏手术围手术期心动过速治疗的最佳选择。兰地洛尔的高β1选择性可作为心衰患者治疗心律失常的一线药物，因为它避免了其他β受体阻滞剂中常见的典型的心脏功能抑制。在PCI后心肌损伤、脓毒症期间保护重要器官及稳定血流动力学等方面的应用正成为兰地洛尔应用新前沿。由于其良好的临床疗效，值得在我国临床进一步推广和使用。
执笔专家：翟玫韩凌白玲张瑶
指导专家：黄峻张健
专家组成员：专家组成员：白玲（西安医院)，陈还珍(医院)，高传玉（医院），黄峻（医院），黄晓红(中医院)，季晓平(医院)，李殿富(医院)，马爱群(西安医院），马根由（医院），毛静远（天津中医院），唐其柱(医院)，许顶立(医院)，杨萍(医院），姚亚丽（医院），余静（医院），张瑶（哈尔滨医院），张宇辉(中医院），郑昭芬（医院），周胜华（医院）
本文编辑：王茜邹长虹
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