尽管近些年来导管消融和器械治疗在抗心律失常上取得了巨大进展，但是药物治疗仍然是心律失常治疗的基础。然而，传统抗心律失常药物的临床应用因致心律失常作用及其副作用而受限。目前亟需发掘新型的、安全的抗心律失常药物。《门诊》杂志医院的吴林教授围绕抗心律失常药物治疗现状以及未来发展前景进行深入解析。
医师专访INTERVIEW
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《门诊》：随着循证医学证据的发展，抗心律失常药物所面临的主要问题是其致心律失常作用。那么，产生致心律失常作用的相关因素有哪些？
吴林教授
心律失常是一种非常常见的疾病，80％～％的正常人或多或少都会发生心律失常，但是大多数心律失常是良性的，不影响患者预后。一旦发生恶性的、严重的心律失常，若不及时治疗，死亡率就会非常高。临床上的恶性心律失常主要包括三类：1.多形性室速，包括尖端扭转型室速；2.单形持续性室速，缓慢传导及折返是其发生的基础；3.心室扑动与颤动，是最为严重的心律失常。
虽然抗心律失常药物具有其他器械治疗所不可替代的作用，但是致心律失常作用依然是其软肋。换言之，抗心律失常药物在治疗心律失常的同时，也可能会使原有的心律失常恶化或引起新的心律失常。尽管致心律失常作用发生率并不是非常高，但是一旦发生危害极大。总体来说，致心律失常作用主要表现在两个方面。一方面是Ⅰ类抗心律失常药物（如氟卡尼）阻断钠通道，引起传导减慢，发生单形性室速，进而可能诱发心室颤动，增加患者死亡率。在CAST试验中，氟卡尼在显著减少冠心病患者室性心律失常数量的同时，也增加了死亡率。另一方面是Ⅰ类（如奎尼丁）和Ⅲ类抗心律失常药物（如胺碘酮、索他洛尔和伊布利特）抑制钾电流，导致QT间期延长，造成心肌复极不均匀，形成功能性折返环，最后发生多形性室速又称尖端扭转型室速，这类心律失常因为常常是慢频率或长间歇依赖性的，与复极异常有关，一旦发生心动过速，快速的心律失常可能降低复极异常延长及离散程度，起到自身抑制心律失常的效果，因此常反复发作，有很多机会进行正确的诊断与治疗。除了抗心律失常药物以外，其他药物也可引起尖端扭转型室速，最常见的包括五大类：1.抗生素，如红霉素、阿奇霉素、莫西沙星；2.胃肠动力药物，如西沙比利；3.抗过敏药物，如特非那定、阿司咪唑（商品名息斯敏）；4.抗精神病药物，如氟哌噻吨美利曲辛片（商品名黛力新）；5.抗肿瘤药物，如他莫昔芬。药物引起的心律失常一般表现为快速整流钾电流的抑制作用，其他因素如低钾低镁也有类似的致心律失常作用，临床上这些获得性心律失常更为常见，很多患者也有基因学基础，临床应予注意，对可能的与QT间期延长相关的心律失常患者禁忌使用可延长QT间期的药物。
事实上，我们可以通过一些预防和治疗措施来避免这些药物的致心律失常作用，从而减少患者的死亡。比如，在服用抗心律失常药物之前纠正电解质紊乱，治疗过程中检测QT间期。此外，在应用伊布利特时一旦出现QT过渡延长或尖端扭转性室速立即静脉注射硫酸镁可起到很好的治疗作用。同时，留意特异性体质的患者，包括女性、老年、心力衰竭、基因异常。
《门诊》：近些年来有研究显示，选择性晚钠电流抑制剂致心律失常作用风险较低。请您介绍一下晚钠电流抑制剂治疗心律失常的作用机理？另外，晚钠电流抑制剂在未来抗心律失常治疗中的发展前景又是如何？
吴林教授
为避免致心律失常作用，寻找和研发新靶点药物是目前的主要方向。近年来，针对晚钠电流的研究结果显示，治疗浓度的选择性晚钠电流抑制剂既不抑制峰钠电流（选择性晚钠电流抑制剂是针对抑制峰钠电流的浓度高很多而言的），也不显著抑制钾电流，雷诺嗪治疗浓度下可抑制快速激活的延迟整流钾电流，临床上仅轻度延长动作电位时程或QT间期（4-6毫秒），可能因为晚钠电流的抑制限制了QT间期的过渡延长有关。这说明选择性晚钠电流抑制剂在抗心律失常的同时，可能不具有或仅具有较低的致心律失常作用风险，且对房性和室性心律失常均有效。其中，雷诺嗪不仅可治疗心绞痛，还可治疗心律失常，且不增加死亡率。这是由于雷诺嗪抑制峰钠电流的浓度比晚钠电流的浓度高30～60倍，从而使得药物安全性增加。此外，GS（eleclazine）、GS以及GS均为晚钠电流抑制剂，并且GS治疗长QT3间期综合征效果显著，目前已在美国进入Ⅱ期临床试验。晚钠电流有内源性晚钠电流及增大的晚钠电流之分，前者存在于所有人；后者是长QT综合征3、4、9、10和12型的致病原因，也与多种器质性心脏病，包括心肌缺血、心力衰竭和心肌肥厚相关。因此晚钠电流抑制剂不仅是长QT3型的基因特异性精准治疗手段，也对其他类型有晚钠电流参与的心律失常有或多或少的治疗作用。需要指出的是，目前进行的采用具有晚钠电流抑制作用的药物（美西律、雷诺嗪和eleclazine等）治疗长QT3型的临床试验取得了很好的效果，可能同时缩短QT间期并抑制心律失常的发生，有可能使患者特别是儿童有减少ICD植入的可能，具有很大的应用前景，与单用β阻滞剂相比优势明显。
值得一提的是，由VaughanWilliams提出的抗心律失常药物分类已沿用40余年，随着循证医学的发展，其不足之处也日益凸显。基于现有证据，我和牛津大学几位专家对其进行了更新和调整，包括将晚钠电流抑制剂归纳到Id类抗心律失常药物。目前正在修改相关内容，预计今年能在《循环》杂志发表。
《门诊》：去年发表的《J波综合征专家上海共识：概念与认知的更新》提出，中药稳心颗粒与低浓度奎尼丁联合应用可抑制多形性室速发作。能否请您介绍一下稳心颗粒在其中所起到的作用？
吴林教授
《J波综合征专家上海共识：概念与认知的更新》是国内外二十余位著名心电生理专家的智慧结晶，专家共识的会议邀请到国际上本领域最著名的在Brugada综合征和早复极综合征领域的专家，包括美国的Brugada、Antzelevitch、Ackerman、Gussak，荷兰的Wilde教授和日本等多个国家的专家，由著名华人学者严干新教授组织，国内专家郭继鸿、马长生和吴林教授参与了会议，也是首个以中国城市命名的国际专家共识。该共识内容涵盖了J波综合征的诊断、预后、细胞和离子机制、治疗措施等各方面，有利于协助临床工作者制订合理的诊疗决策。
对于Brugada综合征和早复极综合征高危患者而言，ICD是唯一证明可有效预防心脏性猝死的治疗手段。然而，植入ICD仍有发生并发症的可能，或者一些患者由于经济原因无法接受ICD治疗，也需要药物治疗减少ICD治疗带来的问题。因此，药物治疗或许是另一种选择。
Ito电流增大是Brugada综合征和早复极综合征发生的机制，但是目前临床上没有合适的选择性Ito特异性阻滞剂，奎尼丁国内无药。国外研究证实稳心颗粒可抑制晚钠电流、Ito电流以及钙电流。专家共识提出，稳心颗粒与低浓度（5μM）的奎尼丁联合应用可抑制多形性室速的发作，有可能称为这类疾病治疗的选择。目前仍处于实验研究阶段，需要临床试验来证明稳心颗粒治疗Brugada综合征的真实疗效。
《门诊》：据我所知，您今年在学术会议上（比如CICI等）多次以“青少年猝死与遗传性心律失常”为题进行了主题发言。能否请您简要介绍一下我们应如何认识和对待青少年猝死？
吴林教授
现在我们对猝死的认知存在误区。一方面是以偏概全地认为心脏病越严重就容易死亡。从“率”来说，心脏病严重的死亡率高，由于治疗的进步，严重心脏病占的数量并不高，因此从“数”来说，普通人群虽然猝死率低，但由于我国人口基数巨大，导致猝死数目非常大。调查显示，中国每年心脏性猝死人数约为54万。事实上，许多患者的猝死并非严重的心脏疾病，而是由于离子通道病（包括Brugada综合征、早复极综合征、长QT综合征、短QT综合征、婴儿猝死综合征等）造成的。另一方面是盲目地将死亡归因于劳累。从医学的角度来说，劳累并非死亡的直接原因。事实上，劳累只是有些疾病的一个危险诱因。有些疾病在劳累的情况下可能会发作心律失常甚至导致死亡，比如不稳定缺血性心脏病、严重心功能不全合并心律失常、儿茶酚胺敏感多形性室速（CPVT）、长QT1间期综合征、致心律失常性右室心肌病（ARVC）。然而，有一些疾病与劳累相关性并不强，比如Brugada综合征、长QT综合征3型等。因此，我们要寻找患者致死的真正原因，进行合理的干预与治疗才可有效预防猝死，简单的把猝死归因于过渡劳累，有可能忽视了根本的病因筛查，对有些疾病不能起到预防及降低猝死的作用。
与老年人猝死不同，青少年猝死具有发生年龄低、发作时间短、发作前常无症状、首发症状即为猝死的特点，社会接受度极差，容易引起社会问题与医疗纠纷。从病因来说，青少年猝死前三位的主要病因是器质性心脏疾病、冠状动脉异常起源以及离子通道病。对这些疾病的正确认识，注重对猝死真正病因的筛查、早期诊断和正确治疗是降低心源性猝死的正确途径，是唯一正确的道路。值得强调的是，现代心血管医学治疗方法众多，包括药物、介入和器械治疗如ICD都取得了巨大的进步，对这些疾病的合理使用可以明确的降低猝死率，延长寿命。心脏性猝死有效施救时间很短，在危急情况下第一时间呼叫急救系统（而不是非专业的亲属、领导或同事）是第一要强调的。有些常用的急救手段，如掐人中、含化硝酸甘油及大多数中药急救药品等，都没有充分证据可减少猝死率，不应作为第一急救选择。需要指出的是，加强全社会的急救CPR等训练、立法保证施救人员的责任豁免也是提高猝死急救成功率的重要方面。
医师简介
医院主任医师、教授、研究员
年～年美国加州心血管病治疗研究所任研究员和资深研究员。通过了美国医师资格的三级考试，获得ECFMG认证及加州医师助理资质。发表学术论文68篇，其中在国际著名心血管病期刊上发表SCI英文论文26篇，参与编写专业学术著作9部。受邀在美国心脏协会、美国心脏病学院、心脏节律协会等国际学术会议上做学术报告超过36次，获得美国专利1项，国家级科技进步奖2项，国家自然科学基金资助5项。现为美国心脏病学院院士，美国心脏协会、心脏节律协会会员。本文内容为《门诊》杂志原创内容转载须经授权并请注明出处。
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