ADC由一种小分子药物（也称为毒素弹头）和一个抗体或抗体片段组成，通过化学连接子连接在一起。抗体或抗体片段（此处称为抗体）是针对存在于靶细胞表面特定的抗原进行选择，理想情况下，该抗原对所治疗的疾病（例如，肿瘤特异性抗原）是独特的。
一般来说，当抗体与目标抗原结合时，ADC通过生理机制（例如，内吞作用）内化，此时毒素弹头要么暴露于溶酶体的低pH值中，要么通过溶酶体酶降解抗体/连接子释放。释放的毒素弹头然后对目标细胞（例如，表达特定抗原的细胞）发挥作用，同时理想地将对非目标细胞（例如，不表达特定抗原的细胞）的影响最小化。
考虑到ADC的作用机制旨在将毒素弹头直接输送到特定部位，与口服和静脉单药治疗相比，毒素弹头的全身暴露相对较低。
2ADC药物剂量选择的关键考虑ADC拥有抗体对特定目标的选择性和小分子毒素弹头的双重效力。因此，ADC最佳给药策略的选择需要仔细考虑抗体和毒素弹头的药代动力学（PK）和药效学（PD）之间的差异。考虑到毒素弹头具有细胞毒性，毒素弹头系统暴露相对较小程度的增加就可能导致显著的不良反应。
因此从安全的角度来看，毒素弹头的毒性是剂量限制因素。鉴于这些挑战，在开发早期全面了解ADC及其组成部分的PK和PD，以及它们与安全性和有效性结果的关系，对于优化ADC剂量至关重要。
2.1临床开发阶段的剂量选择
FDA强烈鼓励在ADC的首次人体研究中采用宽剂量范围，并在早期临床开发中选择多剂量水平进行评估（例如，I期或II期研究中的队列扩展），以确定ADC的安全性和有效性。早期研究的整体耐受性也应考虑到关键研究的给药策略选择。
来自暴露-反应分析的信息，使用这些早期临床研究的数据，评估ADC及其组成部分的暴露与安全性和/或有效性的关系，也可以用于关键研究或研究的剂量策略选择。
此外，暴露反应分析可用于在关键研究中为特定的患者亚群选择剂量策略（例如，有器官损伤的研究参与者）。其他支持性数据，如药效学生物标志物数据和受体占用/靶点参与数据，应用于帮助选择关键研究或特定患者亚群研究的给药策略。
2.2内在或外在因素影响的剂量选择策略考虑
基于内在和外在因素（例如，肾或肝损害，DDI）的剂量调整具有挑战性，因为ADC的不同组成部分可以独立地改变安全性和/或有效性。
例如，在一个特定的患者亚群中调整ADC的剂量，以匹配ADC的其中一个组成部分（例如，通常是毒素弹头）的暴露，可能会导致ADC整体暴露的改变，进而导致疗效改变。然而，内在和外在因素对药代动力学、安全性和有效性的影响应始终在ADC开发项目中进行评估，以告知特定患者的使用说明。
例如，如果PK和风险-效益曲线预期不会从总体人群中发生显著变化，则不建议对特定人群进行剂量调整。相反，如果特定人群中预期不良事件的严重程度和频率比总体人群增加，那么说明书可以建议避免给药，但不能在不影响疗效的情况下调整剂量。
关于剂量调整建议的药代动力学、疗效和安全性信息可从以下研究数据获得:(1)参与剂量递增研究的有器官损伤或伴随药物相互作用的患者（例如，与器官功能正常或没有相互作用药物的患者相比，作为低剂量的交错队列）；(2)有器官损伤或与药物相互作用的患者被纳入安全性和有效性研究；(3)独立的器官损害患者或DDI研究。值得注意的是，在安全性和有效性研究中，基于各种内在或外在因素的患者入组应基于毒素弹头的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）以及早期研究中ADC的安全性/有效性。
此外，虽然ADC可能无法进行人体质量平衡研究，但评估或预测毒素弹头的人体消除途径的努力可以包括在早期临床试验或动物研究中评估尿液和粪便中的排泄代谢物，以及对毒素弹头的体外分析。
3临床药理学考虑考虑到ADC由抗体、化学连接剂和毒素弹头组成，评估ADC的临床药理学可能比单独评估小分子或大分子要复杂得多。
3.1生物分析方法
所有生物分析方法都应按照FDA的指南《生物分析方法验证》(年5月)进行验证和报告。一般来说，从首次在人类身上进行的研究开始，应测量ADC、其组成部分及其药理活性代谢物（如果有的话）。在随后的开发过程中，应测量ADC、其组成部分及其在体循环中可量化的药理活性代谢物，以提供暴露反应分析，剂量反应分析。
在以后的开发中，任何排除ADC成分或药物活性代谢物测量的决定都应考虑:?早期临床试验的药代动力学特征（例如，总抗体和ADC浓度之间的相关性，未偶联毒素弹头和药理活性代谢物的全身暴露）。?相关的非临床药理学、药代动力学或安全性数据（如ADC的作用机制、未偶联抗体的药理学活性、代谢物的药理学活性的非临床数据）。?ADC的组成部分对安全性和/或有效性的贡献的初步暴露反应数据。例如，如果未偶联的毒素弹头无法用足够灵敏的检测方法检测到，FDA可能不建议测量未偶联毒素弹头。如果抗体部分仅用于选择性传递毒素弹头（即作为载体），且总抗体浓度与ADC高度相关，FDA可能不建议测量未偶联抗体。
值得注意的是，对未偶联的毒素弹头的生物分析应该足够敏感，以检测可能具有临床意义的全身暴露的微小变化。此外，如果抗体的靶点在很大程度上脱落到体循环中，可以建议采用生物分析方法来区分靶点非结合ADC和靶点结合ADC。
以下是一些专门的临床药理学研究的列表，描述了ADC及其组成部分和药理活性代谢物（如果有的话）应考虑通过验证的生物分析方法进行量化。?对于器官损伤研究，应测量ADC、未偶联毒素弹头和药理活性代谢物。如果机制上相关，还应测定总抗体。?对于QTc的评估，测量未偶联的毒素弹头和药理活性代谢物通常就足够了。如果未偶联的毒素弹头的暴露低且不能量化，则应进行基于时间的分析，采用ADC检测对药物进行定量。?对于DDI研究，如果生物分析检测显示出足够的灵敏度，能够充分表征出相对较低的非偶联毒素弹头的系统暴露，则可以测量非偶联毒素弹头和药理活性代谢物。此外，如果预计在机制上抗体会作为受害者或施害者参与到DDI中，也可以建议在相关研究中测量ADC或总抗体。对于药代动力学的对比研究（例如，生产工艺更改、配方更改），应测量ADC及其组成部分的浓度。
3.2剂量-和暴露-反应关系
除了评估ADC的剂量-反应关系外，还应对ADC、其组成部分和药理活性代谢物(如果有的话)进行暴露-反应分析，以确定其安全性和有效性。这些分析有助于支持剂量选择和剂量调整，如FDA指南《暴露-反应关系—研究设计、数据分析和监管申请》（年4月）所述。
在后期研发中，可为不进行ADC组分或药理学活性代谢物的暴露反应分析提供理由（例如，低的毒素弹头或药理学活性代谢物暴露，无药理学活性抗体，总抗体浓度与ADC浓度高度相关）。
此外，如果已知抗体靶点在很大程度上脱落进入体循环，则应仅对ADC和/或循环中未与脱落靶点结合的总抗体进行暴露反应分析。此类分析的考虑因素包括:?循环中靶点结合ADC与非靶点结合（自由）ADC的相对浓度?靶点结合ADC和非靶点结合（自由）ADC浓度之间的相关性?靶向性ADC保持药理活性的潜力3.3内在因素
有可能影响ADC、其组成部分和药理活性代谢物（如有）暴露的内在因素（如肾或肝损害、药物基因组学、体重、年龄、性别、种族）应在以下两种方式中进行评估:1)通过群体药代动力学分析进行临床研究;2)独立的研究。下面阐述了器官损伤和药物基因组学的一些特殊考虑。
3.3.1器官损伤
未偶联毒素弹头和药理活性代谢物，如果有的话，可以通过肾脏或肝脏清除。肾功能或肝功能受损可导致未偶联毒素弹头暴露的改变，从而改变ADC的安全性和/或有效性。
因此，在所有ADC开发项目中，应根据FDA指南《肝功能受损患者药代动力学:研究设计、数据分析和对给药和标记的影响》中概述的原则，评估肾和肝损害对未偶联毒素弹头PK的影响。
器官损伤对ADC或总抗体暴露的影响可能是相关的。例如，如果使用的是抗体片段，并且ADC的分子量小于69kDa，那么ADC可以通过肾脏途径被清除。此外，在肝损害患者中也观察到ADC暴露改变。
申办方应提供在器官损害评估中是否包括ADC、其组成部分和药理活性代谢物（如果有的话）的理由。在适当的时候，应考虑目标人群的药代动力学、安全性和有效性数据，为器官损害推荐ADC剂量调整。
群体药代动力学方法可用于评估器官损伤对未偶联毒素弹头、药理活性代谢物（如果有）的影响，以及/或其他ADC成分（如果有器官损伤的患者被纳入关键研究）。这些患者的药代动力学数据以及安全性和有效性信息是可用的。
具体来说，FDA建议:
从非临床和早期临床研究中获得关于未偶联毒素弹头、药理活性代谢产物和/或其他ADC成分的充分ADME信息，以便在关键研究中纳入不同程度的器官损伤。有关其他信息，请参阅FDA的指南《增强临床试验人群多样性——资格标准、入组实践和试验设计》（年11月）和《癌症临床试验资格标准:器官功能障碍或既往或并发恶性肿瘤患者》（年7月）。
在关键研究中进行充分的药代动力学采样，以便准确估计器官损伤对未偶联毒素弹头、药理活性代谢物和/或其他ADC成分清除的影响。有关药代动力学采样的其他信息，请参阅FDA的指南《群体药代动力学》（年2月）。
在器官损伤患者中提供足够的安全性和有效性信息，以了解暴露变化（如果有的话）的影响。值得注意的是，为了提供足够的安全性和有效性信息，招募器官损伤患者的数量应作为个案提前与FDA进行讨论。
还可以对器官损伤患者亚群进行独立的研究（例如，剂量递增研究、药代动力学研究），以指导这些患者亚群的剂量建议。
是否建议或设计一项独立的研究是由ADC的特性决定的，例如:?ADME和ADC和/或未偶联毒素弹头系统暴露的潜在变化（例如，未偶联毒素弹头系统暴露的临床显著变化的预期可能导致建议进行独立的研究）。?ADC剂量-或暴露-反应关系相关联的有效性和未偶联的毒素弹头与安全性（例如,一个平缓的E-R有效性关系和一个陡峭的E-R安全性关系可能会导致在不影响风险/收益比率的情况下考虑进行一个缩减起始剂量的独立的研究的决策）。?在有效性和安全性研究的参与者中检测到安全性信号可以与暴露变化相关，特别是那些有器官损伤的人。3.3.2药物基因组学
根据FDA指南《临床药物基因组学:早期临床研究的上市前评估和说明书建议》（年1月），推荐对ADC的暴露或反应进行基因型信息评估。
对于ADC，药物遗传学评估的建议取决于ADME信息、未偶联毒素弹头的系统暴露，以及抗体在ADC作用机制中的作用，例如:?抗体靶点的遗传变异和/或表达会影响患者对ADC的反应。?未偶联毒素弹头可以通过肝脏中的代谢酶或转运体代谢或转运，可以表现出影响代谢率的功能性遗传变异（如CYP2D6，或BCRP）。?fc-γ受体（FcγRs）的功能性遗传变异可以影响IgG分子与FcγRs的结合，导致抗体依赖性细胞细胞毒性（ADCC）的改变，这可能是ADC作用的一个贡献因素。3.4QTc评价
所有ADC开发项目都应提交QT延长风险评估和拟定的QT评估计划，如FDA指南E14所述，非抗心律失常药物QT/QTc间期延长和促心律失常潜力的临床评估（年10月）。
通常，未偶联毒素弹头是ADC中唯一被认为对QT延长有潜在风险的成分。因此，ADC开发项目的QT评估计划应该考虑小分子药物QT评估的所有因素。任何推荐用于QT评估的分析都应该使用毒素弹头的ADME特征信息来确定。
值得注意的是，在早期临床试验中，心电图（ECG）监测与对未偶联毒素弹头足够敏感的生物分析相结合，可以被认为是充分的QT评估。如果未偶联毒素弹头的暴露较低且不能量化，则应进行基于时间的分析，则应进行基于时间的分析，采用ADC检测对药物进行定量。
3.5免疫原性
可对ADC的任何组成部分产生对ADC的免疫应答，包括抗体、毒素弹头或由连接子产生的抗原表位。考虑到ADC的治疗窗相对较窄，因此评估ADC的免疫原性以及对药代动力学、安全性和有效性的潜在影响是很重要的。
应按照FDA指南《治疗性蛋白产品的免疫原性评估》（年8月）和《治疗性蛋白产品的免疫原性测试》中所述进行多层免疫原性评估开发和验证抗药物抗体检测方法（年1月），包括针对ADC的抗药物抗体（ADAs）的确认性评估。
此外，可以适当地开发多种检测方法来测量对ADC组成部分的免疫反应，例如由组成部分结合产生的额外表位或域。
3.6DDIs
在体外药物相互作用研究-细胞色素P酶和转运蛋白介导的药物相互作用指南（年1月）中指出ADC开发项目应包括对未偶联毒素弹头和药理活性代谢物（如果有的话）进行体外DDI风险评估。
基于代谢酶和转运体的体外表征，这些酶和转运体参与了毒素弹头及其药理活性代谢物的处置和消除、毒素弹头毒性和/或对药效的潜在贡献，FDA可以建议申办方将未偶联毒素弹头作为受害者进行体内DDI评估。
同时，描述非偶联毒素弹头的系统暴露，虽然可能相对较低，对于确定其作为犯罪者的DDI潜力是重要的。
应按照FDA指南《临床药物相互作用研究-细胞色素P酶和转运体介导的药物相互作用》（年1月）进行体内DDI研究。需基于体外DDI研究结果及联合用药情况进行体内DDI研究及风险决策。
此外，根据FDA年9月发布的《基于生理学的药代动力学分析-格式和内容》指南，基于生理学的药代动力学建模可能是合适的。
值得注意的是，在前瞻性设计时考虑以下因素，可以从关键疗效研究中获得足够的体内DDI特性:?详细分类伴随药物作为敏感底物（如果未偶联毒素弹头和/或药理活性代谢物是潜在的施害者，基于体外风险评估），强或中度诱导或抑制剂;?与治疗产品的使用相关的伴随药物的时间?伴随用药的剂量、方案和途径?判断分析?对患者同时服用的药物进行适当的药代动力学采样和测量此外，在某些情况下，FDA可以建议对抗体成分的DDI潜力进行评估。综上所述，如果ADC使用以下药物，可以建议进行DDI评估:?与ADC具有相同药效学靶点的药物；?阻断或干扰含有人IgG和FcRnFc区域的ADC之间相互作用的药物；?如果ADC的PK受免疫原性影响，使用免疫抑制剂时；尽管在改变ADC剂量的能力上可能存在限制，但申办方应设法了解其他药物是否可以与ADC同时安全使用。
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